咳嗽高敏感综合征（cough hypersensitivity syndrome，CHS）目前被认为是RCC的内在本质特征，迷走神经元高敏感性是驱动咳嗽反射的关键因素^［6］。因此，近些年大量的咳嗽研究集中于包括源于气道的外周神经通路和脑干咳嗽中枢的神经通路失调。其中中枢咳嗽通路的研究为开发降低咳嗽反射高敏感性的治疗策略提供了理论基础。那些直接作用于咳嗽反射通路，通过抑制咳嗽反射或减轻咳嗽症状的药物统称为镇咳药物。这类药物可以作用于中枢，也可以作用于外周咳嗽反射通路。治疗方法包括药物和非药物治疗手段，旨在调节神经信号传导，从而减轻咳嗽症状。神经调节剂是目前用于降低RCC患者咳嗽反射高敏感性的主要药物手段。现有咳嗽诊治指南中，巴氯芬、加巴喷丁和普瑞巴林等神经调节剂均被推荐用于RCC的治疗^［5］。小剂量的阿片类药物也被推荐用于RCC的治疗，鉴于其成瘾特性，在国内处方受到严格限制。目前RCC的新药研发靶点主要集中在咳嗽外周感受器，咳嗽中枢神经元及与咳嗽神经冲动相关的受体及离子通道上^［7］。非药物方法，如语言病理疗法，则处于起始研究阶段。

（一）常用神经调节剂

1. GABAB受体激动剂：巴氯芬作为一种中枢作用的γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）B受体激动剂，其主要作用机制包括抑制兴奋性氨基酸如谷氨酸和天门冬氨酸的释放，从而影响脊髓内的单突触和多突触反射，展现出非特异性的中枢和外周镇咳效果。此外，巴氯芬还能够调节食管下括约肌的迷走神经反射通路，抑制一过性食管下括约肌（lower esophageal sphincter，LES）松弛，有效阻断包括酸性及非酸性反流在内的胃食管反流事件。无论单药使用或作为质子泵抑制剂（Proton pump inhibitor，PPI）的辅助治疗，巴氯芬均显示出显著的镇咳效果，尤其是难治性胃食管反流性咳嗽患者，其改善率达50%~80%^{［8, 9, 10］}。此外，LES压力<11 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）以及LES长度<2.35 cm的患者群体，被认为是巴氯芬治疗的适宜人群^［11］。巴氯芬推荐剂量和逐渐加量的常用策略见表1。然而，由于其明显的中枢神经系统（Central nervous system，CNS）不良反应，巴氯芬在临床应用上受到限制。莱索加贝兰（Lesogaberan）是一种外周GABAB受体激动剂，由于其通过主动转运机制排出CNS，因此不产生中枢不良反应。与巴氯芬相比，莱索加贝兰在疗效上具有优势，可作为质子泵抑制剂（PPI）的辅助治疗手段^［12］。在一项随机双盲对照试验中，与安慰剂相比，每日两次服用120 mg莱索加贝兰能够使24 h内自发咳嗽频率降低26%，然而，这一降低幅度并未达到统计学显著性，并且对每小时咳嗽次数无显著改善。尽管如此，莱索加贝兰能够显著降低RCC患者的辣椒素咳嗽敏感性。莱索加贝兰对胃食管反流事件的影响目前尚不明确，其临床应用前景仍需进一步研究阐明^［13］。

2. 加巴喷丁：加巴喷丁作为一种GABA的亲脂性类似物，能够有效地透过血脑屏障。其主要作用机制是通过与中枢电压依赖性钙通道的α2δ亚基结合，进而抑制如P物质等神经递质的释放，从而可能抑制咳嗽中枢的高敏感性^［8］。我们的研究团队在一项随机对照临床研究中发现，加巴喷丁在治疗难治性胃食管反流性咳嗽患者方面，其疗效与巴氯芬相当，但其中枢不良反应发生率显著低于巴氯芬。同时我们研究也证实了加巴喷丁对外周咳嗽敏感性的抑制作用^［8］。一项Meta分析纳入了6项RCC研究，包括2项随机对照试验和4项前瞻性观察研究，结果表明加巴喷丁可改善RCC患者生活质量，降低咳嗽严重程度。加巴喷丁疗效和其他神经调节剂相似，优于安慰剂组，其主要不良反应（嗜睡、头晕、乏力等）较其他神经调节剂不良反应发生率低^［14］。加巴喷丁推荐的用法和剂量见表1。目前，加巴喷丁成为治疗RCC最常用的神经调节剂，且赫尔气道反流问卷（HARQ）评分可预测加巴喷丁疗效^［15］。

3. 普瑞巴林：普瑞巴林具有与加巴喷丁相似的结构，作用于CNS中电压依赖性钙通道的α2δ亚基，调节Ca²⁺离子的流入并抑制神经递质的释放，从而发挥镇咳作用^［16］。研究发现对普瑞巴林有反应的RCC患者莱彻斯特问卷（LCQ）评分较低且存在潜在的肺部疾病^［17］。在一项由Vertigan等^［18］进行的随机对照试验中，共纳入了40例RCC患者，随机分配至实验组（接受普瑞巴林联合语言咳嗽抑制疗法）和对照组（接受语言咳嗽抑制疗法联合安慰剂）。研究结果显示，普瑞巴林（150 mg，2次/d）配合语言咳嗽抑制疗法可以明显改善咳嗽症状和患者生活质量评分。然而，普瑞巴林高达75%的不良反应发生率，包括视力模糊、认知变化、头晕和体重增加等，限制了其临床应用。因此，建议在使用该类药物时，应从较小剂量开始，逐渐增加至有效剂量；在停药时，也应逐渐减量，以预防症状复发，药物剂量递增和递减策略见表1。

4. 其他神经调节剂：包括氟哌噻吨美利曲辛（又称黛力新），帕罗西汀，美金刚，阿片类受体等。我们研究团队前期在临床实践中观察并报道了黛力新的潜在止咳疗效，由于治疗前后患者咳嗽改善的同时，焦虑和抑郁问卷评分并无变化，提示黛力新可能是通过抑制中枢咳嗽高敏感性而发挥镇咳作用^［19］。阿米替林作为一种三环类抗抑郁药，通过抑制神经递质5-羟色胺（5-HT）的再摄取而发挥作用。近年来，阿米替林在治疗慢性咳嗽方面展现出一定的镇咳效果，机制尚不清楚，主要和语言行为疗法相结合使用^［20］。帕罗西汀是一种选择性5-HT再摄取抑制剂，Zylicz等^［21］曾报道了5例可待因治疗无效的RCC患者经帕罗西汀治疗后咳嗽明显缓解，仅伴短暂的嗜睡。美金刚是一种低亲和力非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）拮抗剂，能够降低RCC患者的咳嗽频率，但其效果未达到统计学意义，且对生活质量的改善有限。此外，RCC患者对美金刚耐受性较差，大多数患者无法耐受10 mg以上的剂量^［22］。目前帕罗西汀和美金刚用于治疗RCC的证据级别不高，需要设计严格的随机安慰剂对照临床试验，以进一步验证这些药物的镇咳效果。阿片类镇痛药长期以来被用于治疗咳嗽，其中部分药物（可待因、吗啡等）已展现出显著的镇咳效果。尽管这些药物尚未获得监管机构的批准用于治疗慢性咳嗽，但在更有效的新治疗方法出现之前，阿片类药物仍然是部分患者的可选治疗方案。鉴于常见阿片类药物的不良反应，选择性或偏向性的δ-阿片受体配体，以及阿片样受体1/mu受体的混合激动剂的开发，可能为基于阿片类药物的慢性咳嗽治疗新药物的发现带来希望^［23］。

5. 神经调节剂长期治疗结局：第一，治疗有效，但由于潜在的病因没有消除，停药后咳嗽往往会再次发生；第二，难治性咳嗽的潜在病因自发缓解，停药后咳嗽可能不会复发；第三，咳嗽中枢优势兴奋灶被成功抑制，咳嗽-中枢兴奋-咳嗽恶性循环被打断，咳嗽敏感性恢复正常，停药后阈下致咳刺激不再诱发咳嗽；第四，对长期使用的神经调节剂失去敏感性，从而丧失最初的治疗反应。我们团队的一项回顾性队列研究结果显示96%的RCC患者接受了至少一种神经调节剂（加巴喷丁、黛力新、巴氯芬、普瑞巴林、帕罗西汀、度洛西汀等）或阿片类药物的强化治疗方案^［24］。通过尝试不同的神经调节剂，大约有2/3的患者能够从中受益。然而，有1/3的患者由于初始治疗反应不佳或耐受性差，需要进一步更换或调整治疗药物。治疗有效的患者通常在开始治疗后的1~5 d内迅速观察到疗效，总治疗疗程一般为2~6个月。尽管存在安慰剂效应的可能性，每种药物治疗RCC的疗效也不完美，约1/5的RCC患者在停药或药物减量后咳嗽症状复发。因此，当一种神经调节剂治疗无效或耐受时，应逐个试验其他药物，直至找到能够明显缓解咳嗽症状的有效治疗药物。考虑到咳嗽复发的情况较为常见，停药后应按需服用有效药物。但是，仍有相当部分的患者完全缺少有效的治疗办法，或即使治疗暂时有效但停药后立即出现咳嗽症状的反复，另外药物中枢神经系统不良反应也不容小视。如何控制这部分患者的咳嗽，仍然是棘手的问题。

（二）新一代受体拮抗剂/激动剂

1. P2X3受体拮抗剂：P2X3受体拮抗剂的作用机制是通过抑制咳嗽反射通路中的ATP与其靶向受体P2X3的结合，阻断外周感觉神经元的兴奋性信号传导，从而减少咳嗽的发生。因此，P2X3受体拮抗剂属于新一代外周靶向镇咳药物，虽然其作用机制与传统的中枢止咳药不同，但仍然可以被视为一种有效的镇咳药物，也有望成为用于治疗难治性慢性咳嗽的首类靶向治疗药物^［7］。目前，多种P2X3受体拮抗剂正在进行临床试验。默沙东公司（MSD）研发的选择性P2X3受体拮抗剂Gefapixant（MK-7264）是最早进入临床试验的P2X3受体拮抗剂。其最近完成的Ⅲ期COUGH-1和COUGH-2试验结果显示，与安慰剂相比，Gefapixant（45 mg，每日两次），能够显著减少24 h咳嗽频率^［25］。该结果使得Gefapixant成为全球首个获批用于治疗慢性咳嗽的药物。该药物已在日本、瑞士和欧洲上市，在中国的Ⅲ期临床试验也已经完成，但目前尚未获得监管机构的批准。然而，Gefapixant对P2X2/3异型三聚体的选择性高于P2X3同型三聚体，且P2X3和P2X2/3受体也存在于味蕾上，因此味觉障碍成为其常见的不良反应^［7，25］。随后，其他公司研发的P2X3受体拮抗剂药物也显示出初步的镇咳效果。Bayer公司的Eliapixant和Filapixant已经完成了Ⅱa期临床试验，但只有Eliapixant进入了Ⅱb期^［26］。然而，Eliapixant在临床试验中显示出明显的肝毒性，导致严重不良事件，因此研究已被中止。Shionogi公司的Sivopixant是一种高选择性的P2X3受体拮抗剂，味觉不良反应较低，但在IIb期临床试验中未达到主要研究终点^［27］。GSK公司的Camlipixant（BLU-5937）是一种高选择性的P2X3受体拮抗剂，具有较低的味觉不良反应发生率，目前正在进行Ⅲ期临床试验^{［28，29］}。此外，武汉朗来的QR052107B和江苏恒瑞的HRS2261目前均处于Ⅱ期临床试验阶段^{［30，31］}。这些临床试验的结果表明，P2X3受体拮抗剂在治疗RCC方面具有潜在的应用前景，可能成为对其他疗法效果不佳的RCC患者的最佳治疗选择。尽管如此，寻找治疗RCC的其他替代治疗靶点的研究并未停止，未来仍需继续探索更多有效的治疗方案。

2. TRP受体拮抗剂或激动剂：瞬时受体电位（TRP）家族是一组配体门控的离子通道，已被广泛用于慢性咳嗽的研究。TRPV1广泛表达于气道中的迷走神经C纤维上，可被多种致咳刺激物激活，曾被认为是慢性咳嗽发生的中心环节^［32］。尽管两种TRPV1拮抗剂XEN-D0501和SB-705498在临床前研究中显示出应用前景，但在临床试验中并未改善自发性咳嗽频率^{［33，34］}。TRPA1是与TRPV1共表达的另一个受体，其通道胞内区域具有多个N-末端锚蛋白重复，被认为在慢性咳嗽的发生中也具有重要作用。由于作为TRPA1激动剂的化合物，如芥子油和肉桂醛，可能从胃食管反流到肺组织，激活咳嗽反射，因此这些化合物的存在可能加剧慢性咳嗽^［35］。然而，TRPA1拮抗剂的开发并未显示出对慢性咳嗽患者的临床获益^［36］。TRPV4是另一个与慢性咳嗽相关的TRP家族成员，广泛表达于气道平滑肌细胞中。这些受体能够通过大孔离子通道泛连接蛋白1通道（Pannexin 1）响应低渗透刺激，引发ATP的释放，进而激活P2X3受体^［37］。尽管如此，TRPV4拮抗剂在临床上的效果并不理想。唯一一项已发表的TRPV4拮抗剂安慰剂对照试验（GSK 2798745）由于接受治疗的患者7天后咳嗽频率较安慰剂组增加32%，且咳嗽念想（urge to cough）和生活质量未见差异，而被提前终止^［38］。最近，瞬时受体电位Melastatin-8通道（TRPM8）被提出作为慢性咳嗽治疗的新靶点。该受体存在于气道迷走神经传入纤维上，可以被低温和启动冷却效应的化合物（如icilin和薄荷醇）激活^［39］。一项为期2周的随机、双盲、安慰剂对照、交叉试验共纳入51例RCC患者随机分配至AX-8治疗组和安慰剂组。结果显示，AX-8可显著降低24 h内咳嗽频率，尤其在咽喉不适的亚组中效果更显著，这一结果尚未正式发表^［40］。目前正在进行的Ⅱ期安慰剂对照研究旨在评估AX-8在减少咳嗽频率方面的有效性。TRPM8激动剂可能作为RCC的一种替代疗法，尤其适用于伴有咽喉不适的患者。

3. NK1受体拮抗剂：神经激肽1（NK-1）受体及其配体P物质（SP）被认为在咳嗽反射高敏性的诱导和维持中起重要作用。在一项随机双盲、安慰剂对照、交叉试验中，中枢作用的NK-1拮抗剂阿瑞匹坦（Aprepitant）采用标准止吐疗程（1次/d，连续3 d，第1天125 mg/次；第2、3天各80 mg/次）可显著降低肺癌相关咳嗽患者的24 h咳嗽频率^［41］。最近的一项开放性Ⅱa期研究（Volano-1）结果也显示了另一种中枢作用的NK-1拮抗剂奥维匹坦（Orvepitant，30 mg，1次/d）的镇咳效果^［42］。研究共纳入13例RCC患者，治疗4周后可显著减少24 h咳嗽频率，且持续改善咳嗽严重程度和生活质量。随后进行的IIb期随机安慰剂平行对照研究显示，奥维匹坦30 mg治疗12周后24 h咳嗽频率没有显著减少，未达到主要疗效终点^［43］。NK-1受体拮抗剂在未来RCC的治疗中的潜在作用尚需进一步观察和研究。然而，基于现有的临床证据，奥维匹坦已被推荐用于治疗特发性肺纤维化相关的咳嗽。

4. 其他受体拮抗剂/激动剂：α7烟碱型乙酰胆碱受体（nAChR）激动剂作为一种五聚配体门控离子通道，对Ca²⁺具有高度的渗透性，主要在脑干中枢表达，而在外周迷走神经元中则不表达。激活α7受体能够增强脑干中的GABA能活性，进而可能抑制咳嗽反射^［44］。尽管临床前研究显示，α7激动剂PHA543613或ATA-101预处理能够显著降低豚鼠对柠檬酸的咳嗽反应性^［45］，但在2020年进行的第一项临床试验中，布拉丹克林（Bradanicline）并未展现出预期的镇咳效果^［46］。电压门控钠通道（Voltage-gated sodiumchannels，VGSC）阻滞剂通过降低迷走神经传入纤维上的动作电位放电频率，可能有助于抑制咳嗽^［47］。在一项随机、双盲、安慰剂对照交叉研究中，11例RCC患者随机接受了一种新型吸入性VGSC阻滞剂GSK 2339345或安慰剂治疗。然而，与安慰剂相比，GSK 2339345治疗后咳嗽频率反而增加^［48］。最近的一项临床试验还评估了VGSC阻滞剂的不同传递方法，具体比较了雾化利多卡因和利多卡因咽喉喷雾剂的疗效。该研究显示，与安慰剂相比，利多卡因咽喉喷雾剂显著降低了10 h咳嗽频率，但雾化利多卡因在该主要研究终点并未显著降低。两种给药方式都能明显减轻咳嗽冲动和咳嗽视觉模拟量表（VAS）评分^［49］。因此，仍需要进一步的临床试验来评估VGSC阻滞剂在RCC患者中的潜在治疗作用。

（三）其他治疗

1. 辣椒素脱敏：辣椒素脱敏疗法是一种通过使用辣椒素来使感觉神经末梢脱敏的治疗方法。反复辣椒素暴露能使瞬时受体电位香草酸亚型1（TRPV1）受体脱敏和去功能化^［50］。在一项平行随机对照试验中，14例RCC患者随机分配到辣椒素脱敏治疗联合行为咳嗽抑制疗法（behavioral cough suppression therapy，BCST）或非脱敏治疗组。结果显示，辣椒素脱敏联合BCST可以显著降低RCC患者咳嗽频率和咳嗽冲动，并提高其生活质量^［51］。辣椒素脱敏为RCC患者提供了一种新的治疗选择，尤其是对于那些对标准药物治疗和BCST反应不佳的患者。尽管如此，仍需通过严格的临床试验来进一步验证其有效性和安全性。

2. 奥曲肽：奥曲肽，作为一种合成生长抑素类似物，其主要功能在于抑制激素分泌，并调节胃肠动力，促进胃肠蠕动。在一项针对RCC的回顾性研究中，21例RCC患者接受了皮下注射奥曲肽50 μg的治疗，其中超过半数患者咳嗽症状得到了显著改善^［52］。在缺乏有效治疗方法的情况下，奥曲肽可能成为RCC患者，尤其是那些伴有食管动力功能障碍的患者的一种治疗选择。

3. 非药物疗法：行为言语治疗（behavioral speech therapy，BST）是由语言病理学家提供的RCC治疗，其中提供了抑制咳嗽和消除咳嗽触发因素的策略。BST包括教育、心理教育咨询、喉部卫生和减少咳嗽频率的策略。目前物理治疗与言语和语言治疗干预（physiotherapy and speech and language intervention，PSALTI）方法被认为是最佳管理BST的方法，其与治疗效果密切相关^［53］。一项随机、安慰剂对照试验纳入87例RCC患者随机分配至语言病理学干预治疗或安慰剂干预组。结果显示，BST治疗后有88%的患者咳嗽频率减少^［54］。另一项观察性研究结果表明BST疗法可显著改善患者生活质量，超过一半患者咳嗽减轻或消失，且可长期获益^［55］。BST是治疗RCC的有效干预措施，对于药物治疗无效的患者来说，这可能是一种可行的替代方法。然而，目前研究证据很有限，研究之间结果存在明显异质性，疗效和前景上无法定论，需要进一步研究。

慢性咳嗽的管理策略在循证医学的引导下已取得显著进展。虽然基于证据的临床指南为多病因的鉴别诊断提供了标准化路径，但其推荐的阶梯式诊疗流程因涉及多系统评估，在临床实践中面临着挑战^［56］。这些挑战可能导致评估过程的简化，例如，在患者尚未经过全面评估但被认为可能存在咳嗽高敏感性时，部分临床医生可能会过早地诊断为RCC。这种现象凸显了构建以神经敏化机制为核心的诊疗框架的迫切需求^［57］。过去十年中积累的科学证据支持将慢性咳嗽视为一种独立疾病的概念^［58］。循证医学指南强调了慢性咳嗽进行动态评估体系的重要性，建议在初始干预后建立4~6周的规范化随访机制，这不仅能有效监测治疗依从性，而且为鉴别潜在共病或调整诊断方向提供了观察窗口^［56］。这种基于时间维度的管理策略，实质上是将慢性咳嗽从单纯症状管理提升为需要长期干预的慢性疾病管理模式。因此，建立基于生物标志物的客观诊断标准以区分不同表型及开发针对外周-中枢神经敏化级联反应的多靶点治疗策略具有重要临床意义。通过整合临床表型与分子机制研究，有望实现从经验性治疗向精准医学范式的转变。这不仅有助于提高治疗的针对性和有效性，而且能够为患者提供更加个性化的治疗方案，从而改善患者的生活质量。

（二）面临挑战

药物治疗荟萃分析显示，加巴喷丁作为治疗RCC的一种超适应症药物，在临床实践中得到了广泛应用。同时，P2X3受体拮抗剂Gefapixant被认为是最有潜力的新一代靶向镇咳药物^［59］。然而，这些药物的安慰剂效应不容忽视，新型止咳疗法的开发仍面临诸多挑战。尽管许多新受体拮抗/激动剂在预临床研究中显示出良好的止咳效果，但已完成的相关临床试验结果并不尽如人意^［7］。因此，在设计临床试验以评估药物疗效时应注意的问题，包括咳嗽主观和客观评估药物疗效的一致性、安慰剂效应大小、不良反应的发生率，以及应答者和非应答者是否存在高频咳嗽表型等因素。开发有效的镇咳药物，关键在于选择可靠的临床前模型、确定合适的试验人群、采用最佳的研究设计、设定适当的研究终点及评估方法，以及如何妥善处理安慰剂效应和跨部门合作。咳嗽敏感性测定、咳嗽主观评分和咳嗽频率监测为咳嗽评估的三大维度指标。然而，咳嗽激发试验与主观咳嗽评分存在差异，因此，在临床研究中需要结合多维度的咳嗽评估方法。尽管咳嗽频率监测改变了咳嗽疗效评估的标准，但患者主观报告结果（Patient reported outcomes，PROs）也是证明患者受益所必需的临床终点。需要注意的是，两者的相关性可能不高，因此仍有待进一步完善。在临床试验中，应综合报告客观咳嗽频率与PROs的多维度结果，包括咳嗽严重度的数字评分量表及生活质量（QoL PRO）作为终点指标，采纳具有重复性且具有临床意义的指标阈值。

（三）未来研究方向

在寻找治疗RCC的有效治疗方法时，要认识到目前对这种疾病的理解存在显著不足，这涉及其复杂的病理生理学，流行病学，评估和管理，特别是疾病负担方面^［60］。显然，RCC在其中枢和外周神经通路、咳嗽基础疾病和临床表现方面表现出显著的异质性^［61］。因此，需要对RCC患者个体中这些异质性来源的表现有更深入的了解，以更好地评估临床管理策略并精准预测针对性治疗的效果，这将有助于制定更个性化的临床治疗方案，从而提高RCC患者的疗效。单一治疗模式不太可能对所有患者有效，针对特定患者群体可能需要联合治疗策略，包括神经调节剂和新受体拮抗剂的联合应用，中枢和外周药物的联合应用，以及药物和非药物疗法的联合等。为了确定更有效的RCC治疗药物，跨地区建立高效的研究合作至关重要，同时应采用统一的调查和管理方法。此外，RCC患者的心理干预和社会支持也不应被忽视。目前，欧洲正在进行的慢性咳嗽队列研究（NEuroCOUGH）旨在为慢性咳嗽的治疗和管理策略提供更可靠的证据^［62］。

总之，神经调节剂和新一代受体拮抗剂是RCC的主要治疗药物。加巴喷丁类药物不良反应轻微，临床应用较广泛。黛力新的疗效有待进一步临床试验证实。新一代受体拮抗剂是目前正在进行临床研究的新型靶向治疗药物，不久有可能进入临床实践。特别是P2X3受体拮抗剂，被认为是有前景的RCC治疗药物，但其疗效是否能达到预期尚需进一步观察。此外，非药物干预手段，如语言病理疗法，在RCC治疗中的作用尚未得到充分验证，需要进一步积累经验并加强有效治疗手段的研究。未来镇咳药物的研发仍面临诸多挑战，包括但不限于药物的安全性、耐受性和长期疗效，特别是如何减少安慰剂效应。未来我们需要更深入地理解RCC的异质性和潜在的分子机制，从而开发出更有效、更安全的治疗策略，以更好地管理RCC患者。

参考文献（略）